Imprinting locus GNAS: PHP1B

En el locus GNAS, además del gen GNAS, se encuentran otras cuatro regiones diferencialmente metiladas: NESP, AS, XL y el exón A/B:

Hay dos tipos de PHP1B, aquellos con un patrón de herencia autosómica dominante (AD-PHP1B), con PHP1B en varias generaciones y otros PHP1B esporádicos (spor-PHP1B, casos aislados en una familia).

AD-PHP1B

La mayoría de los pacientes presentan pérdida de la metilación exclusivamente en el exón A/B. Varios estudios han demostrado que los pacientes con AD-PHP1B, portadores de la pérdida de metilación aislada para el exón A/B presentan, asimismo, una deleción de 3kb o 4.4kb en el gen STX16. En la siguientes imágenes os mostramos en rojo la región donde se altera la metilación y en azul donde se presentan las deleciones.

En algunas familias (muy pocas hasta la fecha) con AD-PHP1B en las que se detectó una pérdida de metilación más amplia se ha encontrado deleciones en un área que incluye el exón NESP55 y el exón antisentido NESPas/AS.

 En todos los casos, las deleciones están presentes en el alelo materno. Es decir, la madre es sana, sin ninguna alteración de la metilación pero presenta una deleción en STX16 o en NESP/AS. Al transmitir esa deleción a su descendencia, ésta (sea varón o mujer) presenta un defecto en la metilación en el locus GNAS que conlleva la aparición de PHP1B.

¿Cómo afecta esto a las siguientes generaciones? 

* cuando es una mujer la portadora de la deleción en STX16 o en NESP/AS, cada uno de sus descendientes (tanto varones como mujeres) tiene el 50% de posibilidades de heredar la alteración, y por tanto, de presentar PHP1B.

 * cuando un varón es portador de esa deleción, cada uno de sus descendientes tiene el 50% de presentar dicha alteración, pero hasta la fecha no se ha descrito que asocie ninguna clínica. Eso sí, no habrá que olvidar que son portadores y lo que ello implica para las siguientes generaciones.

Spor-PHP1B


El trastorno de la metilación es más amplio, afectando no sólo al exón A/B, sino a todas las regiones improntadas. Esa alteración en la metilación puede ser completa o parcial. 
En un 10% de los casos en los que la alteración en la metilación es completa en las cuatro regiones, se ha observado la presencia de isodisomía paterna, es decir, ambos cromosomas son de origen paterno y ninguno materno. Esta isodisomía puede afectar a todo el cromosoma 20, sólo al brazo largo del cromosoma 20 (20q) o a parte del cromosoma 20 incluyendo al locus GNAS:

Pero en la mayoría de los casos se desconoce la causa de esa alteración en la metilación. En ambos casos, la posibilidad de que la enfermedad se transmita a la descendencia, si bien no claramente conocida, hasta la fecha es nula. Es decir, no se conocen casos de pacientes con alteración completa en la metilación sin deleción asociada cuya descendencia también presente PHP1B.


En un pequeño porcentaje de pacientes con spor-PHP1B se han descrito alteraciones en otros loci diferentes a GNAS, sin que por el momento se haya podido identificar la(s) causa(s) genética subyacente, si es que existe. Tampoco está muy claro cómo esas otras regiones alteradas influyen en la clínica de cada paciente. Hay una importante investigación en este campo actualmente.