La subunidad alfa de la proteína G estimuladora (Gsα) se encuentra codificada por el gen GNAS (Guanine Nucleotide binding protein, Alpha Stimulating), descrito por primera vez en 1988 por Kozasa y colaboradores, y originalmente definido por los 13 exones que codifican para la proteína Gsα.
Su expresión es bialélica en la mayoría de los tejidos, sin embargo en la hipófisis, túbulo renal, tiroides y gónadas, sólo se expresa el alelo materno, ya que el paterno está improntado.
Los primeros trabajos de mutaciones germinales inactivantes en GNAS son de 1990. Desde entonces se han descrito más de 200 mutaciones a lo largo de todo el gen, por lo general específicas de cada familia, si bien existe un hot-spot (lugar en el que, con mayor frecuencia, se identifican mutaciones) en el exón 7 y, proporcionalmente, un mayor número de mutaciones en el exón 1 (www.lovd.nl/GNAS).
PHP1A versus PPHP/POH:
El pseudohipoparatiroidismo sigue un modelo de impronta, es decir, el fenotipo de la descendencia es determinado por el sexo del progenitor que transmite el defecto molecular, en lugar de por su fenotipo.
De acuerdo con este modelo de herencia bajo el fenómeno de impronta:
PPHP versus POH:
Las mutaciones en el alelo paterno también se asocian a POH, una rara enfermedad autosómica dominante caracterizada por osificaciones dérmicas de comienzo en la infancia, seguidas de un aumento en la formación de hueso en músculo y fascia.
El pseudohipoparatiroidismo sigue un modelo de impronta, es decir, el fenotipo de la descendencia es determinado por el sexo del progenitor que transmite el defecto molecular, en lugar de por su fenotipo.
- si el defecto genético se hereda del padre (o la mutación se encuentra en el alelo paterno) lleva a un fenotipo AHO sin resistencia a la hormona, es decir PPHP/POH, ya sea su padre PHP1A o PPHP
- si el defecto genético se hereda de la madre (o la mutación se encuentra en el alelo materno) , genera un fenotipo AHO y una resistencia a la hormona paratiroidea, es decir PHP1A, ya sea su madre PHP1A o PPHP.
PPHP versus POH:
Las mutaciones en el alelo paterno también se asocian a POH, una rara enfermedad autosómica dominante caracterizada por osificaciones dérmicas de comienzo en la infancia, seguidas de un aumento en la formación de hueso en músculo y fascia.
Aunque una reciente revisión de todas las mutaciones descritas en GNAS muestra que las mutaciones deletéreas (mutaciones nonsense y frameshift) son más frecuentes en pacientes con POH que con PPHP/PHP1A, ante un paciente con alteración en su alelo paterno, no es posible saber cuál de las dos entidades presentará dado que las mismas mutaciones pueden encontrarse en PPHP y POH.
Siguientes generaciones
* cuando un varón es portador de una mutación en GNAS, cada uno de sus descendientes tiene el 50% de presentar dicha alteración y con ello, de presentar PPHP o POH.
Siguientes generaciones
Por tanto, y en base a lo que hemos leído en los párrafos anteriores:
* cuando una mujer es portadora de una mutación en GNAS, cada uno de sus descendientes (tanto varones como mujeres) tiene el 50% de posibilidades de heredar la alteración, y por tanto, de presentar PHP1A.
* cuando un varón es portador de una mutación en GNAS, cada uno de sus descendientes tiene el 50% de presentar dicha alteración y con ello, de presentar PPHP o POH.
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